После смерти матери, Чамберс переехал вместе со своим отцом в Детройт (штат Мичиган), где он начал впервые играть музыку с несколькими своими товарищами. Первоначально он играл на баритон-горне (baritone horn). Позднее переключился на трубу. "У меня получалось вполне прилично, но этот инструмент (баритон-горн) часто использовался передвижными духовыми орекстрами, к тому же он был довольно тяжел...", - говорил Чамберс в интевью Леонарду Фезеру (Leonard Feather). Где-то с 1949-го года Чамберс уже начал играть на басу. В 1952-м году он начал брать уроки у басисита из Детройтского симфонического орекестра. Тогда он вместе музыкантами "Detroit String Band" пробовал играть классическую музыку, а так же создавал собственные сочинения. Иногда выступая в студенческих ансаблях, Чамберс играл так же и на баритон-саксофоне. В 1955-м году по приглашению тенор саксофониста Пола Квиничетта (Paul Quinichette) переехал в Нью-Йорк, к этому времени он играл уже достаточно профессионально. Несмотря на успехи Пола в области музыки, его отчец был категорически против увлечения Полом джазом, отец хотел чтобы он стал профессиональным бейсболистом, но Пол уже окончательно решил для себя, что станет джазовым музыкантом.

          В то время, джазовые басисты были очень ограничены в своей свободе в основном барабанами и временим записи, пока к концу 1930-х годов басист из бэнда Дюка Эллингтона (Duke Ellington) Джмми Блэнтон (Jimmy Blanton) не начал преобразования роли этого инструмента. Чамберсу было около 15-ти лет, когда он начал слушать Чарли Паркера (Charlie Parker) и Бада Пауэлла (Bud Powell). Он восхищался басистами Оскаром Петтифордом (Oscar Pettiford ) и Реем Брауном (Ray Brown), а также Пирси Хитом (Percy Heath), Милтом Хинтоном (Milt Hinton) и Уэнделлом Маршаллом (Wendell Marshall), Чарльзом Мингусом (Charles Mingus) и Джорджем Дювивье (George Duvivier) за их техническое мастерство и усилия по расширению сферы влияния джазового баса. Свой первый концерт Чамберс отыграл в одном из мальеньких баров в районе Hastings Street. Вскоре он уже играл в клубах с Тэддом Джонсом (Thad Jones), Барри Харрисом (Barry Harris) и другими.

          С 1954-го по 1955-й гг. Чамберс гастролировал с такими музыкантами как Бенни Грин (Benny Green), Пол Квиничетт (Paul Quinichette), Джордж Валлингтон (George Wallington), Джей Джей Джонсон (J. J. Johnson) и Кай Виндинг (Kai Winding). В 1955-м году он всупил в квинтет Майлса Дэвиса (Miles Davis) и оставался в нем до 1963-года, появляяся на многоих его классических альбомах, в том числе на "Kind Of Blue" (композиция "So What" стала почти визитной карточкой басиста). С Майлсом Дэвисом Чамберса познакомил Джеки Маклин (Jackie McLean), которого очень впечатлила игра Чамберса. В 1956-году авторитетный джазовый журнал "Down Beat" провозгласил "Новую Звезду" - Пола Чамберса. По опросам критиков он опредил остальных кандидатов на это место на целых 85 очков! В 1963-66-м гг. Чамберс играл в трио Уинтона Келли (Wynton Kelly).

          Его аккомпанемент и соло с Дэвисом и другними лидерами остаются очень важными и влиятельными. Он и "Слэм" Сюарт ("Slam" Stewart) были одними из первых джазовых басистов, выполнивших Арко* (от лат. Arco). Он играл оргомную роль в двух величайших ритм-секциях, сначала в квинтете Майлса Дэвиса вместе с Редом Гарлэндом (Red Garland) и Филли Джо Джоснсом (Philly Joe Jones), а потом в трио Уинтона Келли вместе барабанщиком Джимми Коббом (Jimmy Cobb).

          Пол Чамберс на протяжении всей своей жизни пользовался большим спросом как сессионный музыкант, он появлялся на таких знаменитых записях как "Brilliant Corners" Тэлониуса Монка (Thelonious Monk), "Giant Steps" и "Blue Train" Джона Колтрейна (John Coltrane), "The Blues and the Abstract Truth" Оливера Нельсона (Oliver Nelson), "Full House" Уэса Монтгомери (Wes Montgomery). Многие музыканты сочиняли и посвящали копозиции Полу Чамберсу: Ред Гарлэнд - "The P.C. Blues", Джон Колтейн - "Mr PC", Томми Фланаган - "Big Paul" (копозиция прозвучала на альбоме "John Coltrane and Kenny Burrell" (1958), Макс Роуч (Max Roach) написал барабанное соло "Five For Paul" (из альбома 1977-го года "Impossible to Find"), Сонни Роллинз (Sonny Rollins) также посвятил Чамберсу свою композицию "Paul's Pal", сташую очень известной.